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治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******

　　◎实习记者 骆香茹

　　炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。

　　近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。

　　各色技术上阵诊断“绿色癌症”

　　炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。

　　当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”

　　电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。

　　智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。

　　“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”

　　治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人

　　为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。

　　叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。

　　当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。

　　“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”

　　近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”

　　发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题

　　叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。

　　叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”

　　叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。

　　此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。

　　谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。

南佐“古国”：黄土高原上最早的国家******

　　“宫城”祭祀区出土的带盖塞陶瓶 作者供图

　　“宫城”区发掘现场 作者供图

　　“宫城”祭祀区出土的白陶带盖簋 作者供图

　　“宫城”祭祀区炭化水稻出土区域（局部） 作者供图

　　【考古中国】

　　我们常说中华文明五千年。什么是“文明”？现在一般所说的“文明”，多指对“Civilization”等西文词语的意译，可以理解为国家管理下物质、精神和制度创造的总和。“国家是文明社会的概括”，国家固然不等同于“文明”，但要称得上“文明”，则必须进入国家阶段。恩格斯曾提出国家产生的两个标志，一是“按地区来划分它的国民”，二是“公共权力的设立”。按地区划分国民指以地缘关系代替血缘关系，公共权力的集中体现则是“王权”。以此衡量，距今5100年左右的南佐都邑遗址，是黄土高原上最早出现国家社会的标志，为中华文明五千多年增添了又一实证。

　　甘肃庆阳西峰西郊的南佐遗址，坐落在黄土高原第一大塬——董志塬上，传说中这里是黄帝部族的重要活动地域，也是以农业著称的周人祖先不窋的老家。南佐遗址发现于1958年，1984—1986年和1994—1996年有过两个阶段的发掘，从2021年开始第三阶段的发掘和调查、勘探工作，基本确认这是一处以仰韶文化晚期大型聚落为主体的遗址，遗址面积在600万平方米以上，可能有外环壕。聚落中部是由9座方形夯土台及其环壕围成的面积约30万平方米的核心区，核心区中部偏北是数千平方米的由“护城河”和夯土宫墙围成的“宫城”。“宫城”中心为主殿，“九台”之外还有多处居住区、夯土台、沟渠水利设施等遗存，出土了大量白陶、黑陶等珍贵遗物和大量水稻，从多个方面显现出早期国家和文明社会的气象。

　　数千人数年建成的“国家级”工程

　　南佐聚落不仅整体规模巨大，而且宫殿、夯土台、壕沟水利设施等的建筑工程量也很惊人。以聚落中部的“九台”来说，每座夯土台约40米见方，现存还有5~7米高，复原起来就像九座小金字塔。每座台子外周有宽约20米、深约10米的方形内环壕，内环壕的侧壁及底部有2~4米厚的夯土护壁，以防流水对黄土沟壁的侵蚀。我们推测环壕不仅有礼仪象征和防御作用，而且是与其他沟壕池沼连通的、有实际用途的大型水利工程。内环壕外还有一周宽约20米的外环壕，内、外壕总长度估计在5千米以上。“九台”环壕工程总土方量当在75万立方米以上，以当时的条件，大概需要5000人工作1年时间才能完成。如果以壕沟中挖出来的土夯筑“九台”，所费工时应当不比挖筑壕沟少。

　　再看中央“宫城”区。有夯土围墙的长方形“宫城”东西宽约55米、南北长约67米，面积在3600平方米以上。“宫城”外有宽约15米、深10米多的“护城河”，它的两侧也有夯土护壁。加上“护城河”，整个“宫城”区占地面积就有8000多平方米。“宫城”中部偏北的主殿占地面积700多平方米，两个顶梁柱柱洞直径各约1.5米，中央火坛（火塘）直径3.2米——差不多是两个成年人的身长，规模之大前所未见。“宫城”东西两侧还各有一列侧室（侧殿）。所有这些宫墙、房墙都以版筑方法夯筑得十分坚实精整，窄处宽1~1.5米，最宽处可达5米，现存高度1.5~3.5米，是国内发现年代最早、规模最大、保存最好的夯土建筑遗存。

　　 “宫城”区建筑材料还包括土坯和最早的红砖，各处地面、墙壁都以石灰多层涂抹，甚至宫墙也不例外，这也是国内最早大范围使用白灰面装饰建筑的实例。我们可以想见，五千年前的南佐“宫城”，到处都是那么洁白明亮，和大家熟悉的北京紫禁城的色彩大不相同。我们估计，“宫城”区的建筑工程量应该不会少于“九台”区。

　　经勘探和试掘，在“九台”外其他区域还发现有多处白灰面窑洞式房屋居住区、夯土台、壕渠水利工程等，加上可能存在的外环壕，整体建设工程量巨大。所有这些工程的主体部分理应是大体同时建造完成的，因此需要数千人劳作数年，这还不包括建筑工程的后勤保障在内。据此推测，南佐都邑人口或许有上万之众。也只有出现了强制性的区域“王权”，集合起国家力量，才有可能完成如此壮举。

　　南佐所在的董志塬上还有一些面积为数十万平方米的聚落，出土的精美白陶、黑陶说明这些聚落的级别较高，可能是从属于南佐的卫星聚落。陇东甚至整个黄土高原，分布着大量仰韶晚期聚落遗址，但还没有第二处能够和南佐的规模相当。即便是秦安大地湾聚落延续到这个时期，规模也是远次于南佐。南佐聚落如此大的体量，“九台”、壕沟和宫殿建造所需要的强大组织调动能力，当是区域公共权力或者区域王权出现的最有力证明。南佐都邑大概是从周围迁入很多人口，集中规划建设而成，这必然会造成一定程度的血缘社会重组，形成具有地缘关系的早期国家组织。由此推断，当时在黄土高原地区应当已经出现了一个以南佐为核心的“古国”。

　　中轴对称建筑格局的滥觞

　　南佐都邑及“宫城”具有清晰的中心对称、中轴对称格局。“九台”及核心区位于聚落中心，“宫城”位于“九台”中心，主殿位于“宫城”中心，大火坛位于主殿中心。主殿坐北朝南，从主殿大堂后部两个顶梁柱中间，向南到主殿中门（共有三门）、“宫城”南门，构成大致南北向的中轴线，东西两侧的侧室（侧殿）和壕沟对称分布。

　　再放大一些视野，“九台”中的北台就在这条中轴线的北端，东西两侧各有四台互相对称。“宫城”南墙外还有一道与其平行的外墙，类似后世的萧墙或影壁。外墙的门与“宫城”南门错开几米，两道墙之间的空间兼具瓮城功能，增强了“宫城”的封闭性和防御性。如此布局严整的多个圈层结构的南佐聚落，应是阶级秩序的礼制性体现，开后世古典建筑格局中轴对称的先河。

　　我们推测“九台”和主殿应当主要是祭祀礼仪场所，“宫城”区部分侧室（侧殿）有可能作为首领人物的居所。我们注意到由窑洞式建筑组成的普通居住区基本位于“九台”以外，推测“九台”所围绕的30万平方米的核心区，可能整体都属于与祭祀相关的“圣区”或者贵族居住区。这是一种将神权和区域王权紧密结合在一起的、以王权为核心的建筑格局，凸显了王权至上，与西亚等地神庙和王宫分开且以神庙为核心的情况有显著区别。

　　礼制出现和阶级分化

　　南佐“宫城”区出土了白陶、黑陶、绿松石珠等贵重物品，成套的彩陶、朱砂陶、白衣陶、白泥堆纹陶，涂抹朱砂的石镞、骨镞，以及大量炭化水稻遗存，与普通居址区形成鲜明对照，显示当时不但有了较高水平的专业化分工，而且已出现礼制和阶级分化。

　　白陶、黑陶在黄土高原罕见，但在南佐“宫城”区却发现不少，精致者陶胎最薄处仅有一两毫米，表面光滑细腻，有釉质光泽。如此轻薄精美的陶器，理应用快轮拉坯的方法制作，但我们一直没有在陶器上发现快轮旋转痕迹，制作工艺还是个谜。制作彩陶是黄土高原的传统，南佐有些彩陶表面有釉质光泽，有些彩陶成套出土，具有礼器性质。比如在主殿以东祭祀区就集中出土9件小口平底的彩陶酒瓶，每件高度都在60厘米左右，还都配有特殊的盖塞——可既盖又塞，以防止酒精挥发。南佐的朱砂陶、白衣陶、白泥堆纹陶等也都是具有祭祀礼仪性质的特殊器物。朱砂常涂在一种带有圆饼装饰的鼓类器物上，器表内外涂白衣的做法则见于簋、双腹盆、钵、缸、罐、瓮等很多器物上。白泥堆纹陶罐在其他遗址很罕见，但在南佐仅“宫城”东部祭祀区就出土数百件，大小不一，可能是成套的祭祀礼器。经测定，南佐大部分陶器烧造温度在1000℃以上，最高达1116℃，而一般新石器时代陶器烧造温度在700～1000℃之间。令人惊讶的，还有“宫城”东部祭祀区数以百万粒计的炭化水稻的发现，粟、黍数量极少，反之在“宫城”其他区则绝大多数都是炭化粟、黍。黄土高原农业本来就以粟、黍为主而少见水稻，以珍贵的水稻献祭神祇祖先，也应当是礼制的反映。

　　南佐“宫城”区出土物还体现出与长江中游、黄河下游等地区的远距离联系。白陶、黑陶都最早出现于六七千年前的长江中游地区，南佐这两类陶器的出现有受到长江中游文化启示的可能性。尤其是南佐不少黑陶属于夹炭陶，这也是长江流域的古老传统。有意思的是，南佐有的黑陶仅覆盖陶器表面很薄一层，已能做到很好地控制渗碳层厚度，工艺技术和良渚文化最为接近，不排除与良渚文化有交流。据科技考古检测，南佐白陶所用原料为高岭土和瓷石，高岭土质量与后世制造白瓷的瓷土质量接近，瓷石原料可能产自南方，有些白陶上面的海洋结晶涂层原料可能来自海岱地区。黄土高原不产绿松石、朱砂，南佐的这两类原料有来自长江中下游地区的可能性。大量水稻不排除当地种植的可能性，但也有可能是从长江中游等地远距离贸易获得。可见南佐“古国”应当存在对远距离贸易获取稀缺资源的控制，这也是国家社会的特征之一。

　　目前，南佐的考古工作才开了个头，很多谜团还有待后续解开。但据现有的发现就已经能够证明，中华文明和苏美尔文明、埃及文明一样，是诞生于五千年前的三大原生文明之一。

　　（作者：韩建业，系中国人民大学历史学院教授、博导，南佐遗址考古发掘项目负责人）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）